mgr Paweł Lenartowicz



Promotor: prof. dr hab. Inż. Paweł Kafarski

Synteza peptydomimetyków potencjalnych inhibitorów katepsyny C

Słowa kluczowe: katepsyna C, proteazy, inhibitory, peptydomimetyki

Cele projektu

Katepsyna C (EC 3.4.14.1) jest lizosomalną proteazą cysteinową zaliczaną do rodziny proteaz papainowych, opisywaną w literaturze jako: CC, DPPI, dipeptydylo peptydaza I, katepsyna J. DPPI odpowiada za wewnątrzkomórkową degradację białek w lizosomach oraz bierze udział w aktywacji proenzymów wielu proteaz serynowych biorących udział w rozwoju stanów zapalnych [1]. Wzrost aktywności katepsyn związany jest z procesem powstawania nowotworów [2, 3]. Podwyższony poziom DPPI u pacjentów po operacyjnym usunięciu guza skorelowany jest z częstszym nawrotem choroby i odpowiada za zmniejszenie przeżywalności w stosunku do pacjentów, u których nie obserwuje się podwyższonej aktywności tego enzymu [4]. Przeprowadzone badania na zwierzętach pokazały, że zahamowanie ekspresji genu katepsyny C prowadzi do znacznego obniżenia rozwoju stanu zapalnego, a co za tym idzie zahamowania rozwoju nowotworu. Ponadto katepsyna C wydaje się być dobrym celem terapeutycznym w leczeniu chorób zapalnych i autoimmunologicznych, w tym: posocznicy, artretyzmu, mukowiscydozy [5]. W literaturze opisano wiele inhibitorów katepsyny C, które jednak nie posiadają dobrej stabilności metabolicznej i odpowiednio długiego czasu półtrwania w organizmie [6]. Opierając się na dotychczasowej wiedzy można przypuszczać, że inhibitory DPPI o lepszych właściwościach farmakokinetycznych znajdą zastosowanie w medycynie.

Celem projektu jest otrzymanie dipeptydowych mimetyków o właściwościach inhibicyjnych wobec katepsyny C. Polegać to będzie na modyfikacji strukturalnej didehydropeptydów, które wykazują właściwości substratowe wobec tego enzymu. W pierwszym etapie badań zsyntezowano dipeptydy zawierające w strukturze cząsteczkę dehydroaminokwasu. Kolejne etapy pracy dotyczyć będą modyfikacji strukturalnych otrzymanych związków, poprzez sfunkcjonalizowanie wiązania podwójnego.

Planowane metody i narzędzia badawcze

Realizacja celów założonych w projekcie wymagać będzie zastosowania klasycznych technik chemii organicznej, czyli: syntezy organicznej, chromatograficznych metod izolacji i oczyszczania produktów oraz badań strukturalnych za pomocą metod spektroskopowych w szczególności spektroskopii magnetycznego rezonansu jądrowego oraz spektrometrii masowej.

Wpływ realizacji projektu na wzrost innowacyjności gospodarki regionu poprzez zintensyfikowanie powiązań między nauką i przemysłem, w tym określenie możliwości zastosowania wyników badań w konkretnym sektorze bądź przedsiębiorstwie

Projekt jest pierwszym etapem poszukiwania nowych leków i ich form użytkowych w terapii chorób nowotworowych, który w razie powodzenia może zaowocować utworzeniem spin-offu badawczego. Dodatkowo, badania z zakresu chemii medycznej wdrożone w naszym województwie mogą mieć również wpływ na ochronę zdrowia. Prowadzone badania są częścią programu badawczego zarządzanego przez Wrocławskie Centrum Badań EIT+, którego celem jest wdrażanie opracowanych, nowych technologii i produktów w przemyśle oraz komercjalizacja wyników badań.

Literatura

  1. C.T.N Pham, T.J. Ley. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 1999, 96, 8627-8632.

  2. M.M Mohamed , B.F Sloane. Nat. Rev. Cancer. 2006, 6, 764-775.

  3. C. Palermo, J.A. Joyce. Trends Pharmacol. Sci. 2008, 29, 22-28.

  4. C. Cordes, B. Bartling, A. Simm et al. Lung Cancer. 2009, 64, 79-85.

  5. S. Kim, J.A. Nadel. Treat. Respir. Med. 2004, 3, 147-159.

  6. D. Guay, C. Beaulieu, M.D. Percival. Curr. Top. Med. Chem. 2010,10, 708-716.




dol